În antichitate, pe locul viitoarei cetăți Chilia, a existat o cetate grecească Achillea. Numele acesteia din urmă pare a veni de la numele eroului grec Ahile, înmormântat, potrivit legendei, la gurile Dunării, pe insula Leuke (care poate fi fie Insula Șerpilor, fie actualul Grind Chilia, pe atunci insulă încă înconjurată de mare). Numele de Chilia care este menționat pentru prima oară în 1281 de cronicarul arabo-persan Rașid Al-Din, provine din grecescul : Κελλια, "grânarele".
Până în secolul al X-lea, cetatea este stăpânită de bizantini. Ulterior, trece în posesiunea genovezilor. În această perioadă, cetatea poartă numele de Licostoma. Registrul ținut la Chilia de către notarul genovez Antonio de Podenzolo între noiembrie 1360 și mai 1361 atestă o intensă activitate comercială la Dunărea de Jos. De aici se exportau spre capitala Imperiului Bizantin mari cantități de grâu, miere, ceară, vin, sare, pește și alte produse.
La sfârșitul secolului al XIV-lea, Mircea cel Bătrân extinde teritoriul Țării Românești până la Marea Neagră, Chilia intrând astfel în componența statului muntean. La scurt timp, în 1426, domnul Moldovei Alexandru cel Bun pune stăpânire pe cetate, profitând de situația grea în care se afla domnul Țării Românești, Dan al II-lea.
Pe 22 iulie 1462, Ștefan cel Mare asediază fără izbândă Cetatea Chilia, apărată de o garnizoană ungară. În cadrul atacului, Ștefan este rănit la gleznă. Potrivit tradiției, Ștefan cel Mare a pierdut doar două bătălii, una dintre care fiind asediul Chiliei din 1462.
Pentru îmbunătățirea sistemului de apărare, în vara lui 1479, Ștefan cel Mare reconstruiește Cetatea Chilia pe malul stâng al Dunării (Cetatea Chilia Nouă). La lucrări participă 800 de zidari și 17.000 de ajutoare.
Cetatea Chilia este stăpânită de otomani până în 1812, când, odată cu anexarea Basarabiei de către Imperiul Rus, urmează destinul provinciei respective, cu excepția perioadei 1856-1878, când Basarabia de sud este reîntoarsă Moldovei (după Unirea din 1859, în componența României).
Urmele vechii cetăți pot fi vazute în localitatea Chilia Nouă din regiunea Odesa (azi în Ucraina). Cetatea este în ruine, complet abandonată de autoritățile din România, Republica Moldova și Ucraina.
În prezent, din cetate nu a mai rămas decât un turn (aparent, capela cetății) care se află pe teritoriul privat al unei întreprinderi industriale.